Nguyễn Văn Tuấn
Nhà sản xuất ‘vaccine made in Vietnam’ cho biết sẽ làm nghiên cứu về hiệu quả vaccine trên 13.000 người trong 10 ngày, và sắp tới sẽ làm trên 1 triệu người. Nếu đúng vậy thì đây có lẽ là một thử nghiệm vaccine lớn nhứt trong lịch sử y khoa.
Trong cái note này tôi xin chia sẻ cùng các bạn rằng:
(a) mô hình thử nghiệm lâm sàng ‘adaptive’ rất phức tạp và đòi hỏi nhiều tham số khoa học, nhưng rất tiếc là nhóm nghiên cứu không cung cấp bất cứ một thông số nào để giới khoa học đánh giá;
(b) cỡ mẫu 13.000 người có thể sẽ không cho ra kết quả đáng tin cậy, và mô phỏng cho thấy nghiên cứu có nguy cơ dương tính giả cao;
(c) thử nghiệm vaccine trên quân nhân đặt ra vấn đề y đức, và kết quả có thể khái quát hoá hay áp dụng cho công chúng là một câu hỏi chưa được giải đáp; và
(d) tính minh bạch trong khoa học rất quan trọng, nhưng thử nghiệm này thì hoàn toàn không đạt tính minh bạch đó.
Bản dễ đọc hơn ở đây: https://nguyenvantuan.info/…/nghien-cuu-hieu-qua…
1. Tóm tắt nghiên cứu
Có thể tóm tắt những thông tin căn bản về thử nghiệm này đã được công bố trên trang clinicaltrials.gov ngày 11/6/2021 [1] và tóm tắt như sau:
• Đây là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, được thiết kế theo mô hình adaptive, đa trung tâm, có nhóm chứng. Thử nghiệm sẽ bắt đầu từ ngày 7/6/2021, và dự kiến sẽ kết thúc vào ngày 7/8/2022, tức 304 ngày. (Chú ý là thông tin đăng ký ngày 11/6, nhưng thật ra đã làm nghiên cứu từ 7/6).
• Số lượng tình nguyện viên được dự kiến là 13.000 người. Tất cả các tình nguyện viên tuổi từ 18 trở lên, và đựa chia thành 3 nhóm: 18 – 45, 45 – 60, và trên 60.
• Tình nguyện viên được chia thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên, theo tỷ số 2:1. Có nghĩa là cứ 1 người nhận giả dược (vaccine giả) thì có 2 người được tiêm vaccine thật.
• Mỗi tình nguyện viên sẽ được tiêm 2 liều vaccine (bất kể giả hay thật), và 2 liều này cách nhau 28 ngày.
• Masking 4 nhóm: Tình nguyện viên, bác sĩ, người chủ trì nghiên cứu, và người đánh giá outcome sẽ không biết tình nguyện viên nhận vaccine thật hay giả.
Tôi nghĩ những thông tin trên đã cung cấp vài chi tiết chánh về công trình nghiên cứu / thử nghiệm vaccine made in Vietnam. Tôi nghĩ tiêu chí về outcome của nghiên cứu là chuẩn mực (tuy có thể mô tả tốt hơn). Nhìn chung thì bản đăng ký cũng có format giống như những bản đăng ký khác, nhưng có ít thông tin hơn.
Chẳng hạn như phần tài liệu tham khảo về vaccine trước khi làm thử nghiệm giai đoạn 3: Pfizer cung cấp hàng loạt bài báo khoa học cơ bản, phase 1 và 2 trước khi đến giai đoạn 3. Ai cũng có thể xem qua dễ dàng. Nanogen không cung cấp một bài báo nào, không biết bao nhiêu phản ứng phụ và an toàn ra sao.
Để các bạn có chút ý tưởng và so sánh tại sao tôi nói ‘ít thông tin’, các bạn có thể đọc đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer [2, 3] mà theo tôi là rất chuẩn mực về khoa học. Đề cương này công bố trước khi làm nghiên cứu. Các bạn nào học hay muốn biết về phương pháp nghiên cứu RCT thì nên đọc đề cương này. Dưới đây, tôi sẽ bàn qua vài khía cạnh trong thiết kế và phân tích RCT để các bạn có thể có cái nhìn khách quan hơn về nghiên cứu vaccine.
2. Mô hình ‘Adaptive Trial’
Theo thông tin cung cấp thì đây là một nghiên cứu được thiết kế theo mô hình adaptive trial. Có lẽ nhiều bạn không hay chưa nghe qua mô hình này. Là người từng tham gia và tư vấn về mô hình adaptive cho các công ty dược, tôi xin giải thích ngắn gọn để các bạn nắm được ‘câu chuyện’.
Mô hình nghiên cứu RCT truyền thống đòi hỏi chúng ta phải tính toán số cỡ mẫu (ví dụ như 1.000 người) cần thiết ngay từ lúc trước khi nghiên cứu. Nhà nghiên cứu chỉ phân tích dữ liệu sau khi đã kết thúc nghiên cứu với 1.000 người (hay xấp xỉ). Nhà nghiên cứu không được phép phân tích dữ liệu trong khi nghiên cứu đang diễn ra. (Tuy nhiên, hội đồng theo dõi an toàn và dữ liệu – Data Safety Monitoring Committee hay DSMC có quyền xem xét dữ liệu trong thời gian nghiên cứu, và họ có thể ra lệnh ngưng nghiên cứu giữa chừng nếu vaccine không có hiệu quả khả quan).
Mô hình nghiên cứu RCT adaptive (hay còn gọi là ‘Bayesian Adaptive Trial’ – BAT) thì khác với mô hình truyền thống, vì nhà nghiên cứu có thể phân tích dữ liệu k lần trong thời gian nghiên cứu diễn ra. Số lần phân tích (k) phải được xác định trước khi làm nghiên cứu (xem hình minh hoạ).
• Khởi đầu, một nhóm tình nguyện viên sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1;
• Sau một thời gian theo dõi, nhà nghiên cứu mở hồ sơ và phân tích dữ liệu của nhóm đầu xem vaccine có hiệu quả ở mức độ VE1 hay không (VE1 là con số được xác định trước);
• Nếu vaccine có hiệu quả thấp hơn VE1, nghiên cứu sẽ ngưng; nếu hiệu quả cao hơn VE1, tiếp tục nghiên cứu và một nhóm tình nguyện viên thứ hai sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên, nhưng lần này thì nhóm vaccine có nhiều người hơn nhóm chứng.
Tại sao?
Tại vì vaccine có hiệu quả, nên chúng ta không thể chia nhóm theo tỉ số 1:1 như ban đầu nữa;
• Sau một thời gian theo dõi, nhà nghiên cứu mở hồ sơ và phân tích dữ liệu của nhóm thứ hai và nhóm đầu tiên xem vaccine có hiệu quả ở mức độ VE2 hay không (VE2 là con số được xác định trước);
• Nếu vaccine có hiệu quả thấp hơn VE2, nghiên cứu sẽ ngưng; nếu hiệu quả cao hơn VE2, tiếp tục nghiên cứu và một nhóm tình nguyện viên thứ ba sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên, nhưng lần này thì nhóm vaccine có nhiều người hơn nhóm chứng.
• Và cứ thế mà tiếp tục cho đến khi nghiên cứu kết thúc.
Nghiên cứu theo mô hình adaptive rất phức tạp. Tôi mô tả như trên là đơn giản hoá mô hình, vì trong thực tế thì còn nhiều tham số khác cần phải xác định. Không chỉ xác định số tình nguyện viên, số ca nhiễm cần phải quan sát để đủ độ tin cậy, hiệu quả VE qua các lần phân tích, mà còn xác định luật phân bố xác suất của số ca nhiễm (rất khó), chỉ số futility (càng khó hơn) để ngừng hay tiếp tục thử nghiệm. Về mặt hậu cần, vấn đề nhân sự, cung cấp thuốc/vaccine, thu thập dữ liệu, và nhứt là phương pháp ngẫu nhiên hoá phải thay đổi liên tục để thích ứng (đúng với chữ ‘adaptive’) với kết quả mới.
Các bạn có thể xem đề cương của Pfizer (trang 112) [2], họ nói rõ rằng (trước khi làm nghiên cứu) là họ sẽ phân tích 5 lần trong quá trình nghiên cứu. Mỗi lần họ đề ra một chỉ số về hiệu quả vaccine VÀ số ca nhiễm cần thiết như là cái ngưỡng phải vượt qua. Nếu không vượt qua thì phải ngưng thử nghiệm để không làm phiền tình nguyện viên và không vi phạm y đức.
Bởi vì cứ mỗi lần phân tích tại mỗi thời điểm như thế sẽ tăng nguy cơ (xác suất) dương tính giả cao, nên nhà nghiên cứu phải cẩn thận xác định xác suất dương tính giả thật thấp để đảm bảo kết quả nghiên cứu là đáng tin cậy.
Làm nghiên cứu theo mô hình adaptive đòi hỏi phải có một đội (không phải 1 người) chuyên gia thống kê có kinh nghiệm về phương pháp Bayes để theo dõi và đánh giá mỗi bước. Ngoài ra, nghiên cứu adaptive cần có một software chuyên dụng để tính toán trong mỗi bước nghiên cứu.
Trong trường hợp vaccine made in Vietnam, chúng ta không thấy nhà sản xuất đưa ra bất cứ đề cương nghiên cứu nào. Họ chỉ nói là làm theo mô hình adaptive, nhưng hoàn toàn không đưa ra bất cứ giả định đằng sau mô hình này (vì phương pháp Bayes đòi hỏi phải có thông tin tiền định), không cho biết là sẽ phân tích bao nhiêu lần, và mỗi lần hiệu quả phải bao nhiêu để ngưng hay tiếp tục thử nghiệm.
Không có những thông tin trên, nhà nghiên cứu có thể làm bất cứ điều gì để đạt mục tiêu về hiệu quả, nhưng kết quả phân tích như thế thì không thể xem là minh bạch và khoa học tính. Những thông tin này vô cùng quan trọng để đánh giá kết quả nghiên cứu sau khi đã thử nghiệm xong.
3. Vấn đề cỡ mẫu
Nhà sản xuất đưa ra một con số về cỡ mẫu rất tròn trĩnh: 13.000 người. Còn Pfizer thì đưa ra con số hơi khó nhớ: 43.998 người.
Tôi tự hỏi tại sao không là 44.000 người cho dễ nhớ? Dĩ nhiên, họ cũng có thể cho ra con số đó, nhưng họ lại chọn con số 43.998 người, vì họ muốn gởi một thông điệp đến người đọc là ‘chúng tôi đã xem xét cẩn thận, và đã tính toán theo phương pháp thống kê rồi.’ Đưa ra một con số tròn trĩnh rất dễ bị hiểu lầm, vì người đọc có thể nghĩ đó là một kiểu tính nhẫm, chẳng có khoa học gì cả, và suy nghĩ như thế có thể không công bằng cho nhóm nghiên cứu.
Quả thật là họ (Pfizer) đã tính toán rất cẩn thận. Nếu các bạn đọc từ trang 99 của đề cương nghiên cứu [2], các bạn sẽ thấy nhóm nghiên cứu lý giải số cỡ mẫu cần thiết một cách chi tiết. Số cỡ mẫu cho giai đoạn I, II và III được tính toán dựa trên giả thuyết nghiên cứu và hiệu quả dự kiến của vaccine. Họ phát biểu giả thuyết hết sức cụ thể, mà bất cứ ai có chút kinh nghiệm nghiên cứu khoa học đều có thể hiểu.
Vấn đề không chỉ là cần bao nhiêu tình nguyện viên, mà là cần bao nhiêu người bị nhiễm. Số người bị nhiễm càng nhiều thì kết quả càng có độ tin cậy cao. Nếu một nghiên cứu mà chỉ có 2-5 người bị nhiễm trong một nhóm thì chưa đủ để loại bỏ khả năng kết quả đó là ngẫu nhiên. Do đó, người ta phải xem xét đến yếu tố ngẫu nhiên bằng cách đặt thêm một tham số khác cho ước tính cỡ mẫu: đó là xác suất đạt một hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng.
Trang 112 của đề cương [2] nói rõ các thông tin tiền định cho một thử nghiệm lâm sàng theo mô hình Bayes (adaptive trial). Những ai biết về Bayes sẽ thấy thoải mái với thông tin tiền định họ đưa ra là ‘a minimally informative beta prior, beta (0.700102, 1)’, vì phân bố này cho thấy họ khách quan. Chẳng hạn như nhóm nghiên cứu Pfizer xác định rằng họ phải có 32 ca nhiễm và hiệu quả vaccine phải đạt 76,9% trong phân tích đầu tiên để có thể tiếp tục nghiên cứu.
Theo tôi tính [4] thì số cỡ mẫu cần thiết phải trên 23.000 người. Tôi có trình bày chi tiết về giả định của tính toán để các bạn có thể kiểm tra và tham khảo. Dĩ nhiên, những giả định của tôi có thể không chính xác (rất khó), thậm chí sai (vì bảo thủ). Nhưng tôi nghĩ con số 13.000 người tình nguyện là quá thấp cho một thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả vaccine. (Trong cái note dưới đây [17] tôi thử làm mô phỏng để cho thấy rằng con số 13,000 tình nguyện viên trong bối cảnh lây nhiễm hiện nay có thể không cho ra kết quả đáng tin cậy). Tất cả các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III về vaccine trước đây đều có số cỡ mẫu từ ~24.000 đến 45.000 người (xem bảng số liệu tôi tóm tắt).
Khía cạnh cỡ mẫu còn quan trọng hơn vì nhà sản xuất định chia nhóm theo tỷ số 2:1 (2 người nhận vaccine thật và 1 người nhận vaccine giả). Theo cách chia này, nghiên cứu sẽ có chừng 8.700 người nhận vaccine thật và 4.300 người nhận vaccine giả (nhóm chứng). Nếu tỷ lệ nhiễm trong nhóm chứng là 0,005 và nếu hiệu quả vaccine như nhà sản xuất dự kiến là 90%, thì nghiên cứu sẽ ghi nhận chỉ 26 người bị nhiễm (22 trong nhóm chứng và 4 trong nhóm vaccine).
Tính toán thêm, chúng ta sẽ thấy khoảng tin cậy 95% của tỉ số odds sẽ dao động từ 0,02 đến 0,26. Nói cách khác, khoảng tin cậy quá rộng (vì phần trên của khoảng tin cậy cao gấp 13 lần phần dưới). So với vaccine của Pfizer, khoảng tin cậy 95% của tỉ số odds là từ 0,024 đến 0,10, tức là tỷ số phần trên/phần dưới chỉ 4,2 lần. Điều này có nghĩa là nếu vaccine made in Vietnam có hiệu quả 95% thì với số cỡ mẫu 13.000 thì độ tin cậy vẫn rất thấp.
4. Khía cạnh y đức
Theo thông tin [1] thì thử nghiệm Nanocovax chỉ mới bắt đầu ngày 7/6/2021 và dự kiến 7/8/2022 mới xong. Tuy nhiên, chỉ trong vòng chưa đầy 20 ngày, đã có 1.000 người tham gia. Nhà sản xuất còn cho biết rằng họ sẽ hoàn tất tiêm 13.000 người trong vòng 10 ngày tới (tức hoàn thành trước thời hạn thông báo là 8/2022).
Một trong những điều kiện nhóm nghiên cứu có thể làm nhanh như vậy là các tình nguyện viên chủ yếu là quân nhân. Việc thử nghiệm vaccine (hay thuốc nói chung) trên quân nhân lúc nào cũng gây ra nhiều tranh cãi về vấn đề y đức [5].
Quân đội họ có kỷ luật rất nghiêm và sự tuân thủ lệnh của cấp trên là tuyệt đối. Chính vì hai đặc tính đó mà các chuyên gia RCT quan tâm là khi làm thử nghiệm RCT trên quân nhân. Mối quan tâm chánh là quân nhân (tình nguyện viên) có thể không có quyền tự do như quần chúng ngoài cộng đồng trong việc đồng ý hay không đồng ý tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng [6].
Nói cách khác, sự ‘tự nguyện’ của quân nhân không giống như sự tự nguyện của chúng ta, những người ngoài quân đội. Chúng ta có thể từ chối tham gia thử nghiệm bất cứ lúc nào, mà không ai có quyền hỏi tại sao, càng không có quyền đe doạ (vi phạm luật pháp). Thành ra, câu hỏi là quân nhân có được tự nguyện như chúng ta và có quyền không được/bị đe doạ hay ép buộc.
Tự nguyện là yếu tố số 1 cho thử nghiệm lâm sàng trên người. Tự nguyện là nền tảng của Tuyên bố Nuremberg Code (1947), và người ta dùng điều này để truy tố các bác sĩ Đức Quốc Xã khi thí nghiệm trên người mà họ không tự nguyện tham gia. Thành ra, các chuyên gia về y đức rất quan tâm đến các thí nghiệm trên quân nhân, bởi vì họ là những người phải theo tuân theo lệnh trong hệ thống chỉ huy, và do đó có thể hạn chế khả năng đi đến quyết định trong điều kiện không bị ràng buộc.
Ở Úc, vào năm ngoái, một nhóm nghiên cứu thuộc Bộ Quốc phòng Úc tiến hành một thử nghiệm lâm sàng trên quân nhân về một loại thuốc chống sốt rét (chloroquine) để điều trị bệnh nhân Covid-19. Nghiên cứu này gây ra khá nhiều tranh cãi, vì thứ nhứt chưa ai có chứng cứ về chloroquine có thật sự có hiệu quả cho bệnh nhân Covid-19 mà đã làm thử nghiệm giai đoạn III. Có dân biểu còn chất vấn thử nghiệm này là đặt quân đội trong tình huống bất lợi. Các chuyên gia về dịch tễ học và bệnh truyền nhiễm cũng phê phán thử nghiệm này [5].
Hội cựu chiến binh thì cho rằng quân nhân trở thành ‘chuột bạch’ cho một thí nghiệm có quá nhiều câu hỏi. Nhưng vấn đề lớn nhứt được đặt ra lúc đó là y đức.
Người ta hỏi quân nhân có thật sự tự nguyện tham gia hay không khi mà họ được thông báo bởi cấp chỉ huy. Trong hội đồng y đức, có 2 người không đồng ý, và nghiên cứu phải tạm ngừng một thời gian trước khi tiếp tục. Nhưng bây giờ thì chúng ta biết rằng thuốc này vô dụng cho bệnh nhân Covid-19.
Bài học từ Úc và nhiều nghiên cứu trên quân nhân trước đây [7] cho thấy thử nghiệm trên quân nhân tuy dễ nhưng lại đặt ra nhiều vấn đề y đức. Quân đội là một quần thể đặt biệt (trẻ tuổi, khoẻ mạnh, kỷ luật thép), rất khác với những người như chúng ta ngoài cộng đồng, và có thể tỷ lệ lây nhiễm của họ rất thấp. Tình hình này đặt ra vấn đề khác là: kết quả nghiên cứu ở quân nhân có áp dụng cho chúng ta ngoài cộng đồng hay không?
Nghiên cứu trên 1 triệu người?
Không chỉ hoàn tất tiêm 13.000 người trong vòng 10 ngày, nhà sản xuất còn thử nghiệm vaccine trên … 1 triệu người ở giai đoạn 3C. Họ còn cho biết “đây là một trong những nghiên cứu có quy mô lớn nhất trên thế giới về vaccine” [8].
(Thú thiệt, tôi chưa nghe đến thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3C. Tôi biết thử nghiệm 3A và 3B. Giai đoạn 3A nhằm mục tiêu là có dữ liệu có ý nghĩa thống kê như là chứng cớ về hiệu quả và an toàn, cần thiết cho các nhà chức trách y tế phê chuẩn. Giai đoạn 3B, không hẳn là cần thiết, được thực hiện trước khi phê chuẩn, chủ yếu để công bố, chớ không phải để nộp hồ sơ cho nhà chức trách y tế. Tôi không hiểu thử nghiệm giai đoạn 3C là để làm gì).
Nếu làm trên 1 triệu người thì quả thật đây là công trình lớn nhứt trong lịch sử nghiên cứu RCT trên thế giới. Trong y khoa, tôi chỉ biết có duy nhứt một công trình nghiên cứu với 1 triệu phụ nữ ở Anh [9] và nghiên cứu gen ở Mỹ [10], nhưng đây là nghiên cứu quan sát chớ không phải RCT. Nếu làm trên 1 triệu người thì nhà sản xuất sẽ đi vào lịch sử y khoa đã làm được một nghiên cứu RCT lớn nhứt thế giới.
Nhưng câu hỏi là có cần nghiên cứu trên 1 triệu người để biết hiệu quả và an toàn của vaccine? Theo tôi thì không. Không thể và không nên đưa ra một con số mà không có cơ sở khoa học đằng sau. Cơ sở khoa học của số lượng tình nguyện viên cho một nghiên cứu phụ thuộc vào:
(a) tỷ lệ bị nhiễm trong cộng đồng;
(b) hiệu quả của vaccine;
(c) độ tin cậy của chỉ số hiệu quả vaccine; và
(d) tỷ lệ dương tính giả và tỷ lệ âm tính giả.
Tỷ lệ nhiễm càng thấp, cỡ mẫu cần thiết càng cao. Tình trạng này cũng giống như ‘mò kim đáy biển’: kim càng nhiều thì không cần nỗ lực quá cao để tìm được 1 cái, nhưng nếu số kim quá ít, thì rất khó tìm nó. Hiệu quả vaccine càng thấp, cỡ mẫu cần thiết càng cao; hiệu quả càng cao thì cỡ mẫu cần thiết càng thấp. Độ tin cậy của hiệu quả vaccine càng cao thì số cỡ mẫu càng cao. Các bạn không cần phải có kiến thức gì cao siêu về thống kê học để cảm nhận tính hợp lý của những phát biểu trên.
Cỡ mẫu có liên quan đến y đức [11], và do đó cách xác định cỡ mẫu cũng phải dựa vào những nguyên tắc về y đức [12]. Nếu giả dụ như nghiên cứu dựa vào các tham số (a) đến (d) cần [ví dụ] 1.000 bệnh nhân, nhưng nhà nghiên cứu lại tuyển 500 người, thì kết quả nghiên cứu sẽ không có ý nghĩa gì cả (vì không đủ cỡ mẫu), và như thế là vi phạm y đức.
Vi phạm y đức là vì nhà nghiên cứu đã gây nguy hiểm và phiền toái cho hàng 500 người dù biết rằng nghiên cứu đó chẳng cung cấp dữ liệu có ý nghĩa. Nhưng nếu nghiên cứu tuyển 2.000 người thì cũng vi phạm y đức, vì nghiên cứu chỉ cần 1.000 thì tại sao lại gây phiền toái và nguy hiểm cho 2000 người.
Do đó, không phải cứ có nhiều cỡ mẫu là tốt. Nguyên tắc số 1 của y khoa là ‘First, do no harm’ (Trước tiên, không hại người). Cỡ mẫu quá thấp hay quá cao so với số cần thiết đều vi phạm nguyên tắc số 1 này. Vậy thì thử nghiệm trên 1 triệu người cho mục đích gì, trong khi thử nghiệm giai đoạn IIIa sắp xong và trên thế giới chưa có nhóm nghiên cứu nào làm như thế.
Tính minh bạch trong nghiên cứu khoa học
Cách đây vài ngày, một tin làm giới nghiên cứu vaccine quan tâm: đó là vaccine ‘CureVac’ do Tesla tài trợ và tập đoàn GlaxoSmithKline đứng đằng sau. CureVac bị thất bại trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. Năm ngoái, đây là vaccine mRNA (giống như Pfizer và Moderna) ‘nóng’ trên thế giới, vì kết quả nghiên cứu giai đoạn I và II rất triển vọng. Ngay cả TT Trump cũng hy vọng vào vaccine này. Thế nhưng kết quả ban đầu của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cho thấy vaccine chỉ đạt hiệu quả 47% [13, 14]. Theo quy định của WHO, thì hiệu quả 51% trở lên mới được đánh giá là có ‘hiệu quả’.
Tính minh bạch rất quan trọng trong nghiên cứu khoa học. Ngày nay, quy trình và dữ liệu về nghiên cứu khoa học không còn là ‘bí mật’ của nhà nghiên cứu nữa, mà phải được công bố để công chúng có thể truy cập được và đánh giá. Thật vậy, kết quả của tất cả các thử nghiệm lâm sàng được công bố trên các tập san hàng đầu như New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA, và BMJ đều bắt buộc kèm theo (i) đề cương nghiên cứu; (ii) dữ liệu gốc; và (iii) kế hoạch phân tích. Ngoài ra, nhà khoa học chỉ công bố trên báo chí phổ thông sau khi kết quả đã được công bố trên một tập san có bình duyệt (còn gọi là Qui ước Ingelfinger) [15].
Ngay cả trước khi làm thử nghiệm lâm sàng, nhà nghiên cứu bắt buộc phải: (i) công bố kết quả nghiên cứu cơ bản và những kết quả làm tiền đề cho việc phát triển vaccine; (ii) đăng ký công trình nghiên cứu trên một trang web công như clinicaltrials.gov; và (iii) công bố đề cương nghiên cứu, với đầy đủ chi tiết về mục tiêu, phương pháp thiết kế, lý giải số bệnh nhân cần thiết cho thử nghiệm, tiêu chuẩn chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu, kế hoạch phân tích dữ liệu.
Niềm tin của công chúng vào vaccine đang ở giai đoạn thử thách nghiêm trọng. Một điều tra xã hội ở Mỹ cho thấy 62% người Mỹ lo ngại rằng Cục quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA) vội vã phê chuẩn các vaccine mà không qua các quy trình đảm bảo chất lượng và hiệu quả [16]. Điều đáng nói là chỉ có 25% người được hỏi tin vào CDC của Mỹ và chỉ 21% thật sự muốn tiêm vaccine.
Một khi niềm tin của công chúng vào vaccine bị sứt mẻ thì rất khó khôi phục niềm tin đó. Thiếu niềm tin vào vaccine có thể dẫn đến những hệ luỵ quan trọng. Công chúng có thể cảm thấy miễn cưỡng tiêm vaccine covid-19, và sự miễn cưỡng này sẽ làm cho mục tiêu miễn dịch cộng đồng không đạt được. Chỉ có minh bạch trong khoa học mới khôi phục được niềm tin của công chúng về hiệu quả và an toàn của vaccine.
Tóm lại, tính minh bạch trong việc thử nghiệm ‘vaccine made in Vietnam’ chưa đạt được tiêu chuẩn mà các thử nghiệm vaccine khác như của Pfizer [2] tuân theo. Những thông tin đăng ký [1] càng đặt ra vài vấn đề liên quan đến khía cạnh mô hình và các tham số của mô hình nghiên cứu, cỡ mẫu (số tình nguyện viên) cho nghiên cứu, và y đức. Mô hình nghiên cứu ‘adaptive’ tuy rất hấp dẫn nhưng khó thực hiện vì các tham số cần thiết rất khó xác định. Số cỡ mẫu 13.000 người có lẽ còn thấp trong điều kiện mà nguy cơ nhiễm không cao ở Việt Nam (không cao so với các nước khác trên thế giới). Vấn đề thử nghiệm trên quân nhân đặt ra nhiều câu hỏi về y đức và khả năng khái quát hoá của kết quả từ thử nghiệm đó cho cộng đồng dân số.
Xin gới thiệu bài phỏng vấn tôi của phóng viên Đỗ Thiện (báo PLTPHCM ngày 26/6/2021).
https://www.youtube.com/watch?v=5yq9_fSt10A&t=38s
____
[1] Thông tin đăng kí thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của Nanogen:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04922788
[2] Đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer (giai đoạn III): https://cdn.pfizer.com/…/C4591001_Clinical_Protocol…
[3] Đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer (giai đoạn I, II): https://www.nejm.org/…/suppl…/nejmoa2034577_protocol.pdf
[4] Ước tính cỡ mẫu và giả định:
https://nguyenvantuan.info/…/can-thu-nghiem-vaccine…
[5] Quan tâm về thử nghiệm thuốc trên quân đội:
https://www.theguardian.com/…/fears-australian-military…
[6] Vấn đề y đức trong nghiên cứu trên quân đội
https://onlinelibrary.wiley.com/…/10…/j.aem.2005.05.037
[7] https://www.encyclopedia.com/…/military-personnel…
[8] https://tuoitre.vn/thu-tuong-lam-viec-voi-cong-ty-kien…
[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC13913
[10] https://www.sciencemag.org/…/nih-says-its-1-million…
[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1714734/
[12] https://trialsjournal.biomedcentral.com/…/s13063-016…
[13] https://www.clinicaltrialsarena.com/…/curevac-vaccine…
[14] https://www.nature.com/articles/d41586-021-01661-0
[15] http://vietsciences.free.fr/…/congtrinh…/ingelfinger.htm
[16] https://time.com/588…/rushed-vaccine-democrats-republicans
[17] Mô phỏng nghiên cứu RCT
Trong điều kiện chưa có dữ liệu, chúng ta có thể thực hiện một mô phỏng (simulation) nho nhỏ. Trong mô phỏng này, tôi tưởng tượng một nghiên cứu:
• gồm n tình nguyện viên (n có thể là 13000 hay 23000 hay 40000), được chia thành 2 nhóm theo tỉ số 1:1;
• số người sẽ bị nhiễm là n*p, trong đó p là xác suất nhiễm (có thể 0.005 làm chuẩn vì VN có số ca nhiễm thấp);
• từ đó, tôi tính hiệu quả vaccine (VE) theo công thức chuẩn;
• tôi lặp lại nghiên cứu này 10,000 lần (tức là tôi có 10,000 thử nghiệm, mỗi thử nghiệm có n người);
• tôi đếm xem có bao nhiêu thử nghiệm (trong số 10000) cho ra kết quả VE cao hơn ngưỡng T (T có thể là 60%, 70%, 80%, 90%, 95%);
• Kết quả này có nghĩa là xác suất quan sát hiệu quả vaccine cao hơn ngưỡng T, nếu quả thật vaccine không có hiệu quả. Nói cách khác, đây chính là trị số P.
Mã R để mô phỏng:
# Mô phỏng thử nghiệm lâm sàng hiệu quả vaccine
# Xác định tham số của nghiên cứu: 13000 tình nguyện viên
# được chia nhóm theo tỉ số 2:1
# xác suất nhiễm là 0.005 hay 5 trên 1000 người
n = 13000
cases = n*0.005
# Nhóm Rx = 67% tổng số, tỉ số 2:1
samples = 0.67*n
# Tạo ra số ca nhiễm trong quẩn thể
pop = c(replicate(cases, 1), replicate(n-cases, 0))
# Mô phỏng 10,000 thử nghiệm
ntrials = 10000
eff.trials = rep(0, ntrials)
for (i in 1:ntrials) {
test = sample(pop, samples)
case0 = sum(test)
case1 = cases-case0
ve = ((case0-case1)/case1)
eff.trials[i] = ve
}
# Số nghiên cứu có VE>90% nếu quả thật vaccine không có hiệu quả
df = data.frame(eff.trials)
length(df[df$eff.trials>0.90,]) / ntrials
# Hiển thị phân bố của 10,000 chỉ số hiệu quả vaccine
ggplot(data=df, aes(x=eff.trials)) + geom_histogram(col=”white”, fill=”blue”) + labs(x=”Vaccine Efficacy”, y=”Frequency”)
Nguồn: FB Nguyen Tuan